| Kỹ thuật Bào chế và sinh dược học các dạng thuốc - Tập 1 from kiengcan9999 BỘYTẾ KỸ THUẬT BÀO CHÊ VÀ SINH DUỢC HỌC CÁC DẠNG THUỐC m ■ ■ ■ TẬP I Sách dùng đào tạo dược sĩ đại học MÃ SỐ: Đ 20 z 04 (Tái bần lần th ứ 1) NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC HÀ NỘI - 2013 CHỦ BIÊN: GS TS Võ X u â n M in h - PGS TS P h m Ngọc B ùng CÁC TÁC GIẢ: PGS TS P h m Ngọc B ù ng TS H oàn g Đức Chước PGS TS N g uy ễn Đ ă n g Hòa GS TS Võ X u â n M inh THAM GIA TỔ CHỨC BẢN THẢO: TS N g u y ễn M n h P h a ThS P h í V ăn T h â m LỜI NÓI ĐẦU Thực Nghị định 43/2000 /NĐ-CP ngày 30/8/2000 phủ quy định chi tiết hướng dản triển khai Luật giáo dục, Bộ Giáo dục & Đào tạo Bộ Y tế phê duyệt, ban hành chương trình khung cho đào tạo Dược sĩ Đại học Bộ Y tế tổ chức thẩm định sách tài liệu dạy - học môn sở chuyên môn theo chương trình nhằm bước xây dựng sách chuẩn công tác đào tạo Dược sĩ đại học Ngành Y tế Cùng với phát triển ngành khoa học kỹ thuật khác, nãm qua, kỹ thuật bào chế có bước tiến đáng kể Từ thập kỷ 70 kỷ 20, sinh dược học bào ch ế rà đời đánh dấu bước chuyển chất từ bào ch ế quy ước sang bào c h ế đại Nhiểu kv thuật bào chế dạng thuốc đời, đáp ứng nhu cầu dùng thuốc ngày cao người bệnh Để giúp sinh viên cập nhật kiến thức, Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội biên soạn giáo trình "Kỹ thuật bào c h ế sinh dược học dạng thuốc", bước đầu bổ sung hiểu biết sinh dược học bào chế, số kỹ thuật dạng thuốc Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm tập, xếp theo hệ phân tán dạng thuốc Mỗi chương trình bày bật nội dung: mục tiêu, nội dung chuyên môn; đảm bảo yêu cầu kiến thức, tính xác khoa học, cập nhật tiến khoa học kỹ thuật vận dụng thực tiễn Phần càu hỏi lượng giá kèm chương biên soạn thành tập riêng Một số kiến thức chuyên sâu trình bày Irong chuyên đé sau đại học Ngoài việc đùng làm tài liệu học tập cho sinh viên, sách bổ ích cho bạn đồng nghiệp ngành Bộ sách Hội đồng chuvên môn thẩm định sách giáo khoa tài liệu dạy - học chuyên ngành Dược Bộ Y tế thẩm định Bộ Y tế ban hành làm tài liệu dạy - học thức Ngành Y tê giai đoạn Vụ Khoa học Đào tạo xin chân thành cảm ơn giảng viên Bộ môn Bào chếTrường Đại học Dược Hà Nội bó nhiểu cơng sức đê biên soạn sách Vì lẩn tái bán nên chắn sách khơng tránh khỏi thiếu sót Vụ Khoa học Đào tạo mong nhận ý kiến đóng góp bạn đồng nghiệp sinh viên để sách ngày có chát lượng tốt VỤ KHOA HỌC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ MỤC LỤC ■ ■ Lời nói d ầ u CHƯƠNG ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHẾ VÀ SINH D ợ c HỌC 11 GS TS Võ X uân Minh, I Đ ại c n g vể b o chê 11 Khái niệm bào chê 11 Vài nét lịch sử phát triển 12 Một số khái niệm hay dùng bào chê 14 Vị trí mơn bào chế 18 II Đ ại c n g vê s in h dư ợc học 19 Một số khái niệm hay dùng 19 Cách đánh giá sinh khả dụng ý nghĩa bào chế hướng dẫn sử dụng thuốc 23 Các yếu tô" thuộc dược chất ảnh hưởng đến sinh khả dụng 32 Các yếu tô" thuộc người dùng thuôiC ảnh hưởng đến sinh khả dụng 41 CHƯƠNG DUNG DỊCH THUỐC 45 PGS TS Phạm Ngọc Bừng I Đại cư ơn g vể d u n g dịch th u ỏc 45 Định nghĩa đặc điểm 45 Phân loại dung dịch 46 Ưu nhược điểm dung dịch thuôc 46 T hành phần dung dịch thuốc 47 Phản loại chất tan, dung mơi theo độ phân cực khả hồ tan 47 Độ tan ch ất tan nồng độ dung dịch 48 II D ung m ôi ch ín h dùng đê điểu ch ế dung dịch thuốc 49 Nước - kỹ th u ậ t điểu chê nước cất nưóc khử khống 49 Các dung môi phân cực thân nước 57 Các dung môi không phân cực thân dầu 58 III Kỹ th u ậ t ch u n g đ iều ch ê d un g d ịch th u ốc 58 Cân, đong dược chất dung môi 58 Hồ tan yếu tơ" ảnh hưởng 58 Lọc dung dịch 67 Hồn chỉnh, đóng gói kiểm nghiệm thành phẩm 72 Pha chê dung dịch thuốc theo đơn 72 IV Một sô d u n g d ịch th u ố c u ốn g d ù n g 73 Dung dịch thuốc nưỏc 74 Siro thuốc 77 Thuốc nước chanh 86 Nước thơm 88 Potio 91 Elixir 94 Dung dịch cồn (ethanol) thuốc 96 Dung dịch glycerin 97 Dung dịch dầu 99 10 Dung dịch cao phân tử dung dịch keo 101 CHƯƠNG THUỐC TIÊM - THUỐC NHỎ MẤT 103 PGS TS N guyễn Đ ă n g Hòa THUỐC TIÊM 103 I Đại cư ơng vể th u ố c tiêm Định nghĩa 103 Các đường tiêm thuốc 104 Phân loại thuốc tiêm 105 Những ưu điểm hạn chê dạng thuốc tiêm 105 II Thành p hần th u ố c tiêm 107 Dược chất 107 Dung môi hay chất dẫn 108 Các th ành phần khác công thức thuốc tiêm 112 Bao bì đóng thuốc tiêm 129 III Kỹ th u ậ t pha ch ê th u ố c tiêm 139 Cơ sỏ, thiết bị dùng pha chê - sản xuất thuổc tiêm 139 Quy trình pha chê - sản xuất 147 IV Yêu cầu ch ấ t lượng đ ối với th u ốc tiêm 153 Chỉ tiêu cảm quan 153 Định tính, định lượng 155 Thể tích khối lượng 155 Đ ộpH 155 Vô khuẩn 155 Chất gây sốt (pyrogen) 155 Nội độc tô" vi khuẩn 157 V S in h k d ụ n g củ a th u ố c tiêm Ảnh hưởng yếu tô' học đến sinh khả dụng thuốc tiêm Ảnh hưởng yếu tố sinh học đến sinh khả dụng thuốc tiêm 157 157 161 VI M ột s ố cô n g th ứ c th u ố c tiêm 163 THUỐC TIÊM TRUYỀN 166 I Đ ại cư ơn g 166 Định nghĩa 166 Đặc tính thuôc tiêm truvền 166 Ap dụng lâm sàng 167 II M ột sô cô n g th ứ c th u ôc tiêm tru yền 168 Các dung dịch tiêm trưyển cung cấp nước 168 Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất điện giải 169 Các dung dịch tiêm truyền lập lại cân acid-kiềm 172 Các dung dịch tiêm truyền cung cấp chất dinh dưỡng 174 Các dung dịch bổ sung thể tích máu 176 Các dung dịch tiêm truyền lợi niệu thẩm thấu 177 Các dung dịch chống đông bảo quản máu 177 Một số dung dịch khác 179 THUỎC NHỎ MẮT ISO I Đ ại cư ơng 180 Các đường dùng thuốc điều trị bệnh vê m 180 Các dạng bào chê dùng chỗ điều trị bệnh m 181 Một sô" đặc điểm sinh lý m liên quan đến hấp thu dược chất từ thuổc nhỏ m II Thành phần th u ốc nhỏ m 182 ị 184 Dược chất 185 Dung môi 186 Các chất thêm vào cơng thức thuốc nhỏ mắt 186 Bao bì đựng thuổc nhỏ mắt 194 III Kỹ th u ậ t pha c h ế - sản xu ất th u ố c nhỏ m 194 Nhà xưỏng thiết bị 194 Quy trình pha chế 195 IV Kiêm tra ch ất lượng th u ố c nhỏ m 197 Vô khuẩn 197 Cảm quan 197 Các tiêu khác 198 V Sinh khả dụng biện pháp tác động xây dựng cô n g thứ c th u ốc n hỏ m 198 Kéo dài thời gian lưu thuốc vùng trước giác mạc 199 Hạn chê gây kích ứng mắt 200 Làm tăng tính thấm giác mạc đốỉ vối dược chất 200 VI Một sô cô n g thứ c th u ố c nhỏ m 201 CHƯƠNG CÁC DẠNG THUỐC ĐIỂU CHẾ BẦNG PHƯƠNG PHÁP CHIẾT XUẤT 204 PG S.TS Phạm Ngọc B ùng I Đ ại cương Định nghĩa 204 204 Dược liệu dung môi đề điều chê dịch chiết 205 Bản chất trình chiết xuất 208 Các phương pháp chiết xuất thường dùng kỹ th u ậ t bào chê 211 Các yếu lô’ ảnh hưỏng đến hiệu suất chất lượng dịch chiết 219 Các giai đoạn sau chiết xuát 222 II Các d n g th u ố c đ iểu c h ế phương pháp c h iế t xu â t 222 Cồn thuôc 222 Rượu thuổc 228 Cao thuốc 229 Cao động vật 235 237 CHƯƠNG NHỦ TƯƠNG VÀ H ỗN DỊCH THUỐC TS Hoàng Đức Chước NHỦ TƯƠNG THUỐC 237 I Đ ại cư ơn g 237 Định nghĩa 237 Thành phần nhũ tương thuốc 238 Các kiểu nhũ tương 238 Phân loại nhủ tương thuốc 239 Ưu nhược điểm dạng thuốc nhũ tương 241 II Các ch ấ t nhủ hoá thư ờng d ù n g tron g bào c h ế th u ốc nhũ tương 242 Yêu cầu chất nhũ hoá 242 Các ch ất nhũ hoá thường dùng 243 III Các yếu tỏ ảnh hưởng dến hình thàn h, độ ổn đ ịn h sin h khả d ụ n g nhủ tương th u ô c 254 Ánh hưởng sức căng bê m ặt phân cách pha 254 Ảnh hưỏng chất nhũ hóa 255 Ánh hương lốp điện tích dấu xung quanh tiểu phân pha phân tán 256 Ành hưởng độ nhót mơi trường phân tán 257 Ành hưởng tỷ trọng hai pha 257 Ảnh hưởng nồng độ pha phân tán 258 Ảnh hưởng phương pháp phối hợp chất nhũ hóa 259 Ảnh hương phương pháp phôi hợp pha 260 Ảnh hưởng cường độ thời gian tác dụng lực gây phân tán 260 10 Ảnh hưởng nhiệt độ pH môi trường phân tán 261 rv Các phương pháp nhủ hố thơng dụng đ ể điểu c h ế nhủ tương thuốc 261 Phương pháp kết tụ 262 Các phương pháp sử dụng lực gây phân tán 262 V Kỷ th u ậ t đ iểu c h ế nhũ tư ơng th u ố c u ố n g 267 Kỹ th u ật điều chế nhũ tương thiên nhiên 268 Kỹ th u ật điều chê potio nhũ tương 269 Kỹ th u ật điều chế nhũ tương dầu thuốc 270 VI Kiểm sốt ch ất lượng nhủ tương thuốc, đóng gói bảo quản 271 Xác định kiểu nhũ tương 271 Xác định thông số nhũ tương 271 Đóng gói bảo quản nhủ tương thuốc 271 HỖN DỊCH THUỐC 273 I Đ ại cương 273 Định nghĩa, thành phần đặc điểm hỗn dịch thuốc 273 Phân loại 275 Ưu nhược điểm dạng thuốc hỗn dịch 275 Yêu cầu chất lượng thuốc hỗn dịch 276 II Chất gây thấm - ổn đ ịn h hỗn d ịch th u ố c 277 III Các yếu tô ảnh hưởng đ ến h ình th n h , độ ổn đ ịn h v sin h khả d ụ n g củ a th u ố c hỗn dịch 277 IV Kỹ th u ậ t đ iểu c h ế hỗn d ịch th u ốc 280 Các trường hợp điều chế thuốc thành dạng hỗn dịch 280 Kỹ th u ật điểu chế hỗn dịch thuốc 280 Bột cốm đế pha hỗn dịch 285 V Kiểm tra ch ấ t lượng hỗn d ịch th u ố c 286 Tài liêu th a m k h ả o 287 10 C hương ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC • • • MỤC TIÊU Trình bày khái niệm hay dừng bào c h ế dạng thuốc, chê phẩm , biệt dược Trình bày khái niệm hay dừng sinh dược học: sinh dược học, sinh khả dụng, tương đương Nêu cách đánh giá ý nghĩa sinh khả dụng Nêu yếu tố thuộc dược chất ảnh hưởng đến sinh khả dụng NỘI DUNG I ĐẠI CƯƠNG VỀ BÀO C H Ế Khái niệm bào chê Từ thòi nguyên thuỷ, người biết dùng cỏ khống vật quanh đê chữa bệnh Từ chỗ ban đầu dùng nguyên liệu làm thuốc trạn g thái tự nhiên, người ta biết chê biến, bào chế chúng th n h dạng thuốc đơn giản để tiện dùng dự trữ để dùng hàng ngày Cùng với p hát triển ngành khoa học khác, việc bào chế thuốc ngày nghiên cứu hoàn thiện phát triển th n h mơn học Ngành Dược Bào chê học môn học nghiên cứu sở lý luận kỹ th u ậ t thực hành pha chê, sản xuăt dạng thuốc; tiêu chuẩn chất lượng, cách đóng gói bảo quản dạng thuốc nhằm, p h t huy cao hiệu lực điều trị thuốc, đảm bảo an toàn, thuận tiện cho người dùng đáp ứng hiệu kin h tế Trên thực tê, dược chất dùng trực tiếp cho người bệnh, bào chê trình chuyển dược chất thành dạng thuốc để người bệnh dễ dàng tiếp nhận thuốc Mục tiêu môn học bào chê là: sau học, người học có khả năng: - T rình bày th n h phần dạng thuốc - Nêu nguyên tắc bào chê câu tạo dạng thuốc - Pha chê dạng thuốc thông thường - Nêu tiêu chuẩn chất lượng dạng thuốc cách đánh giá - Đánh giá độ ổn định dạng thuốc 11 VI KIỂM SỐT CHẤT LƯỢNG NHŨ TƯƠNG THUỐC, ĐĨNG GÓI VÀ BẢO QUẢN Xác định kiểu nhủ tương P h n g p h p p h a lo ăng: Nhũ tương đồng nh ất pha lỗng mơi trường phân tán Có thê xác định kiêu nhũ tương cách đem nhũ tương pha loãng dầu nước Nếu nhỏ giọt nước cất vào lượng nhỏ nhũ tương lam kính thấy giọt nước khuếch tán nhanh chóng vào khơi nhũ tương nhũ tương giữ ngun tính đồng nhất, ta kết luận nhũ tương đem thử lả kiêu nhũ tương D/N Ngược lại nhũ tương kiểu N/D giọt nước đọng thành khôi riêng bề mặt nhũ tương P h n g p h p n h u ô rn m u : Chất màu sử dụng tan pha nhũ tương pha có màu, pha thứ hai hồn tồn khơng màu Trên ngun tắc dùng chất màu tan nước dầu đê xác định kiểu nhũ tương P h n g p h p đô d n d iên : Dựa nguyên tắc pha nước nhủ tương (đặc biệt pha nước có chất điện ly) dẫn điện, pha dầu khơng dẫn điện Nhủ tương cho dòng điện chạy qua mơi trường phân tán nhù tương nước Xác định thông sô nhũ tương - Hình dạng kích thước tiêu phân pha phân tán - Tỷ lệ pha phân tán - Độ nhớt trưòng phân tán pha phân tán, độ nhớt nhũ tương - Thòi gian phân huỷ bán huỷ nhu tưdng Bằng thông sô đă xác định có thê theo dõi thay đổi kích thước tiêu phân pha phân tán q trình bảo quản từ phương pháp tính tốn, dự kiến độ vững tuổi thọ thuốc Các thuốc mỡ nhủ tương chất mềm, phải mịn màng đồng giống kem, nhũ tương lỏng phải trắng đục đồng nh ất giông sữa Nêu ỏ bể mạt nhù tương có lóp đặc lên trình biến chất đà bắt đầu Nhũ tương coi hỏng hai pha dầu pha nưóc tách han nh lớp riêng cách khuây lắc không khôi phục lại trạng thái phân tán đồng Đóng gói bảo quản nhũ tương thuốc Các nhù tương dạng thuốc khó bảo quản Bảo quản lâu, nhũ tương bị tách lớp Đê bảo quản tốt, nhủ tương thuốc phải đựng chai lọ 271 1.2.2 Mỗi trường phân tán - Môi trường phân tán hỗn dịch thuốc nước cất, chất lỏng phân cực khác (ethanol, glycerin ) loại dầu lỏng (khơng phân cực), khơng có tác dụng dược lí chất lỏng tổng hđp bán tổng hợp khác - Các chất bảo vệ dược chất (cả dược chất rắn khơng tan dược chất hòa tan môi trường phân tán) giúp cho dược chất khơng bị biến đổi hố học q trình bào chế bảo quản thuốíc - Các chất điều hương, điều vị (cho thuốc uống) - Các chất bảo quản chông xâm nhập phát triển vi khuẩn, nấm mốc 1.3 Đặc điểm hỗn dịch thuốc - Đặc điểm bật nh ất dạng thuốc hỗn dịch dạng thuốc có cấu trúc thuộc hệ phân tán học nên r ấ t không vững bền m ật nhiệt động học Pha phân tán tách khỏi môi trường phân tán v ề mặt hình thái cảm quan: hỗn dịch chất lỏng đục thể lỏng chứa lớp cặn đọng đáy chai lắc nhẹ chai thuốic, cặn phân tán trở lại chất lỏng tái tạo thể lỏng đục - Ngoài gặp dạng bột cơm nhỏ điều chế sẵn để trước dùng chuyển th n h dạng hỗn dịch cách lắc với chât dẫn thích hợp - Vê cách gọi tên, giơng nhũ tương thuốc, thực tê hỗn dịch thuốc thường gọi tên theo cách sử dụng Ví dụ: potio (nếu hỗn dịch nưốc làm pha chế theo đơn để bệnh nhân uống thìa), thuốc xoa (linimentum), thuốc bơi xức (lotio), thuốc súc miệng (gargarismata), thuốc nhỏ mắt (oculo-guttae), thuốc tiêm thuốc tiêm tác dụng chậm (vì thuốc tiêm dạng hỗn dịch thường có tác dụng chậm tác dụng kéo dài) - Về mặt lí hóa, hỗn dịch thuốc hệ phân tá n dị thể, cấu tạo pha phân tán rắn môi trường phân tán lỏng Nhìn chung tiểu phân rắn phân tán hỗn dịch thuốíc thường có đường kính từ đến hàng chục micromet, lớn tiểu phân pha phân tán dung dịch keo nhũ tương Trong đa số hỗn dịch thuốc, tiểu phân dược chất rắn p h â n tán có đường kính lớn 10 Ị^m hệ phân tán dị thể thơ, có trường hợp tiểu phân dược chất rắn phân tán có đưòng kính từ 0,1 - |am nên hệ phân tán vi dị thể - Trong nhiều trường hợp, môi trường phân tán hỗn dịch thuốc lại dung dịch dược chất chất phụ nhũ tương nên hệ phân tán phức tạp: dung dịch - hỗn dịch hỗn dịch - nhũ tương - Cũng cần lưu ý dạng thuốc mỡ, thuốc đặt thuốc phun mù (aerosol) ta gặp số chế phẩm có cấu trúc gần giơng hỗn dịch, nói cách khác hệ phân tán dị thể dược chất rắn chất dẫn Nhưng khác với hỗn dịch, chất dẫn chế phẩm chất thể mềm thể khí nên chế phẩm có nhiều đặc điểm khác sử dụng khác với hỗn dịch, khơng xét phần 274 Phân loại 2.1 Theo nguón gốc chất dẩn Hỗn dịch nưốc, hỗn cỉịch dầu, hỗn dịch glycerin 2.2 Theo đường dùng hay gặp hỗn dịch nước ba dạng: uôYig; tiêm da, tiêm bắp (không tiêm hỗn dịch thuốc vào mạch tuỷ sống) dùng Các hỗn dịch dầu gặp dạng tiêm bắp dùng Hỗn dịch - nhũ tương gặp hai dạng uống dùng ngồi 2.3 Theo kích thước tiểu phân dược chất rắn phân tán: chia làm loại hỗn dịch: - Hỗn dịch thơ gọi "hỗn dịch phải lắc” tiểu phân dược chất rắn có kích thước từ 10 - 100 micromet nên chịu tác dụng chủ yếu trọng lực thường tách lớp, đóng cặn đáy chai trình bảo quản, nên trưốc dùng phải lắc chai thuốc để lập lại trạng thái phân tán đồng Các hỗn dịch thuốc điều chê theo dơn phòng bào chê nhỏ phương pháp phân tán học dùng phương tiện th ủ công thô sơ lắc chai nghiền quấy bàng cối chày thuộc loại hỗn dịch thô - Hỗn dịch m ịn gọi “hợp dịch đục", tiểu phân dược chất rắn phân tán có kích thước khoảng , - |im, nhỏ gần hạt keo, tiểu phân tuân theo chuyển động Brown tượng nhiệt động học khác nên chúng hệ phân tán vững bền thường thấy trạng thái chất lỏng đục Vê mặt cấu trúc lí hố, hỗn dịch nàv hệ phân tán vi dị thể Ưu, nhược điểm dạng thuốc hỗn dịch Ư u điếm : - Có thể chế dược chât rắn khơng hòa tan r ấ t hòa tan chất dẫn thông thường dạng thuốc lỏng để đưa thuốc vào thể nhiêu đường so với điều chê thành dạng thuốíc rắn (ví dụ: để tiêm, để nhỏ lên niêm mạc hình thức đòi hỏi thuốc phải thể lỏng) để sử dụng dạng thuốc uôYig dễ dàng cho trẻ em - Hạn chê nhược điểm số dược chất mà hòa tan khơng vững bền mùi vị khó uống có tác dụng gây kích ứng niêm mạc tiêu hố Ví dụ: cloramphenicol kháng sinh dùng cho trẻ em điểu chế dạng dung dịch có vị đắng, khó uống khơng vững bền mơi trường nước, người ta không chê dạng dung dịch mà dùng cloramphenicol stearat palmitat ester cloramphenicol vói acid béo, khơng tan nước nên khơng có vị đắng, để điều chế dạng hỗn dịch nước dùng cho trẻ em Đối VỚI nhiều kháng sinh khác tetracyclin, penicilin cần chế dạng thuốc lỏng để uống thường chế dạng hỗn dịch 275 - Làm cho dược chất có tác dụng chậm bền hạn chế tác ciụng thuốc chỗ Ví dụ: tiêm penicilin dạng dung dịch nước có tác dụng dược lí nhanh, mạnh lại bị thải trừ r ấ t n h a n h nên phải tiêm nhiêu lần ngày trì nồng độ cần thiết máu Nếu dùng dạng hỗn dịch tiêm có tác dụng chậm kéo dài nên giảm sô" lần tiêm ngày đợt điều trị Vì vậy, người ta thường gặp dạng thuốc tiêm hỗn dịch penicilin dầu bột penicilin - procain để trước dùng lắc với nước cất chuyển thành thuốc tiêm hỗn dịch - Các muối chì có tác dụng sát khuẩn, làm săn se nên dùng làm thuốc sát khuẩn lại r ấ t độc hấp thụ vào máu Vì vậy, để hạn chẽ tác dụng chúng chỗ da niêm mạc nơi dùng thuốc, người ta không điều chế dạng dung dịch mà thường chế dạng hỗn dịch Điển hình cho loại nước trắng điều chế cách lắc dung dịch aceta t chì kiểm với nước thường theo tỉ lệ 0,2% N h ợ c điềm : - Vối chất hệ phân tán dị thể (cơ học) dạng thuốc hệ phân tán không bền mặt nhiệt động học nên thường khó điểu chế khơng ổn định - Nếu không điều chế sử dụng cách cẩn thận không đảm bảo liều lượng cách xác dược chất rắn phân tá n gây tác hại cho bệnh nhân Yêu cầu chất lượng thuốc hỗn dịch Xuất phát từ đặc điểm vững bền dạng thuốc hỗn dịch phân tích để đảm bảo sử dụng dược chất rắn không t a n ph ân bố liều thuốc, Dược điển Việt Nam quy định phải đóng thuốc hỗn dịch vào chai có dung tích lớn thể tích thuốíc cần đựng, tr ê n chai phải dán nhãn phụ “lắc trước dùng" yêu cầu thuốc hỗn dịch phải đảm bảo: Khi đ ể yên dược chất rắn phâ n tán có thê tách thành lớp riêng p h ả i trở lại trạng thái phân tán đồng chất dẫn kh i lắc nhẹ chai thuốc 1-2 p h ú t giữ nguyên trạng thái p h â n tán vài p h ú t” C hất lượng lí tưởng hỗn dịch thuốc phải ln trạng thái ổn định, nói cách khác tiểu phân dược chất rắn không tan phải trạng thái p h â n tán đồng chất dẫn, thực t ế thực điều môi trường phân tán chất lỏng (chỉ thực môi trường phân tán chất mềm thuốc mỡ, thuốc đặt ) Yêu cầu thiểu nhằm đảm bảo sử dụng thuốc, lượng dược chất phân phối tương đối đểu liều Một vài phút khoảng thời gian đủ để phân liều Do đó, trước sử dụng ta lắc nhẹ chai thuốic mà tiểu phân dược chất r ắ n dễ dàng nhanh chóng trở lại trạng thái phân tán ban đầu giữ nguyên tr n g thái khoảng thời gian vài phút đảm bảo việc phân chia liều lượng thuổc tương đối xác Tuy vậy, thực t ế đơi với hỗn dịch thuốc, khó đảm bảo dược chất rắn phân phối cách hồn tồn xác liều dùng nên để đề phòng tai 276 hiến ngộ độc xảy ra, bệnh nhân không thực hướng dẫn, không lắc chai thuốc trước dùng Hầu tấ t Dược điển quy định không phép điểu chê dược chất độc bảng A,B dạng hỗn dịch chúng khơng hòa ta n môi trường phân tán II CHẤT GÂY THẤM - Ổ n ĐỊNH HỗN DỊCH THUỐC Vói dược chất rắn (pha phân tán) khó thấm mơi trường phân tán, mn thu hỗn dịch có độ ổn định mong muôn thiết phải dùng chất gây thấm Các loại chất dù nguồn gốíc, tính chất khả gây thấm chế gây thấm có khác n h a u có mặt chúng làm cho bê mặt tiểu phân chất rắn trở nên dễ thấm môi trường phân tán Nhìn chung, t ấ t chất nhũ hố - ổn định dùng điểu chế nhũ tương thuốc sử dụng làm chất gây thấm cho hỗn dịch (xem phần nhũ tương thuốc) III CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN s ự HÌNH THÀNH, ĐỘ Ổ n ĐỊNH VÀ SINH KHẢ DỤNG CỦA TH U Ố C H ỗ N DỊCH Ảnh hưởng tính thấm mơi trường phân tán chất r ắ n không tan: Muốn cho hỗn dịch dễ h ình thành có độ vững cao, tiểu phân dược chất rắn phải dễ thấm mơi trường lỏng (chất dẫn) Vì có vậy, tiểu phân dễ phân tán vào chất dẫn, không dễ dàng tập hợp kết dính lại với để thúc đẩy qủá trình tách lớp dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đểu chất dẫn ta lắc chai thuốíc Trong sơ' dược chất khơng hòa tan đem chế hỗn dịch thuốc, có loại có chất dễ th ấ m chất dẫn có loại thấm khơng thấm Các dược chất có tính chât nói gọi quy ưốc thân nước (sơ dầu) sơ nước (thân dầu) Thân nước gồm chất khơng hòa tan có bề m ặt dễ thấm nước Điển hình loại chất là: muối bismuth (carbonat nitrat base), calci carbonat, magnesi oxyd magnesi carbonat, kẽm oxyd, sulíamid số kháng sinh Sơ nước gồm chất có bề mặt khó thấm nước lại dễ thấm dầu Ví dụ: salol benzonaptol, long não, menthol, lưu huỳnh, bột talc Xét vê mặt kỹ thu ật điều chế hỗn dịch thuổc nước hay gặp nhất, thực hành thấy rằng: Đôi với dược chất rắn thân nước, dễ dàng th u hỗn dịch thuốc nước đạt yêu cầu chất lượng Như phân tích trên, tiểu phân chất có bể m ặ t dễ thấm nước nên dễ dàng phân tán vào nước bao phủ lớp áo nước (vỏ hydrat) khó kết lại với nh au tạo nh hạt to Như vậy, tr ìn h tách lốp (sa lắng lên bê mặt) tiểu phân không bị thúc đẩy nhanh tách ra, tiểu phân có lớp áo ngăn cách nên đứng cạnh tách riêng rẽ tạo nh khối 277 xốp, dễ dàng trở lại trạng thái phân tán chất dẫn lắc chai thuốc Ngồi ra, phân tán mơi trường lỏng phân cực mạnh nưỏc dung dịch dược chất dễ phân ly nước, bể mặt tiểu phân ion hố hấp phụ ion có mơi trường lỏng để tạo xung quanh lớp điện tích đơi có dấu xác định Như vậy, tiểu phân tích điện dấu chúng có lực đẩy tĩnh điện nên hạn chê khả chúng tập hợp để kết vón với nh hạt to hơn, dễ dàng tách khỏi môi trường phân tán Đơi với dược chất rắn sơ nước, dễ dàng thu hỗn dịch dầu đạt chất lượng yêu cầu Trái lại, đem điều chế hỗn dịch nước hỗn dịch khó hình thành khơng ổn định khơng có biện pháp đặc biệt để biến chúng thành th â n nước Do bể mặt tiểu phân không thấm nước thường bao phủ lớp không khí, nên chúng có khuynh hướng kết vón lại lên bể mặt môi trường lỏng (chất dẫn nước) gây tượng kết Hiện tượng thể rõ rệt ta lắc chai thuốíc để khôi phục lại trạng thái phân tán Để biến dược chất rắn sơ nưốc thành thân nước, thường dùng châ't diện hoạt Như ta biết dễ thấm hay không tiểu phân chất rắn chất lỏng không phụ thuộc vào chất chất rắn mà phụ thuộc vào sức căng bê mặt tiếp xúc hai pha rắn lỏng Sức căng bê mặt tiếp xúc lốn, tiểu phân chất rắn khó th ấ m chất lỏng nên cách làm giảm sức căng bê mặt tiếp xúc này, làm cho tiểu phân châ't rắn dễ thấm môi trường phân tán Các chất diện hoạt vối phân tử cấu tạo gồm hai phần: phân cực thân nước không phân cực thân dầu, nên cho vào hai pha rắn lỏng hỗn dịch, phân tử định hướng ỏ bê mặt tiếp xúc hai pha tạo nên màng đơn phân tử, đa phân tử ion bao bọc xung quanh tiểu phân dược chất rắn, đồng thòi làm giảm sức căng bể mặt tiểu phần dược chất rắn với chất dẫn mà thực chất làm giảm sức căng bề mặt chất dẫn Và làm cho tiểu phân dễ thấm chất dẫn Ngoài ra, làm giảm sức căng bề mặt tiếp xúc hai pha rắn lỏng hỗn dịch, chất diện hoạt làm giảm lượng bề mặt tự hệ làm cho hệ trở nên bền vê mặt nhiệt động học Khi sử dụng với tác dụng đây, hỗn dịch thuốíc, chất diện hoạt gọi cách quy ưốc chất gây phân tán chất gây thấm thực - ổn định Để biến dược chất rắn sơ nước nh thân nước, ngồi chất diện hoạt dùng chất keo thân nước số chất rắn vô thân nước dạng hạt nhỏ làm chất gây thấm Cơ chế q trình nói giải thích sau: trạng thái hòa tan phân tán nước, micell tiểu phân chất hấp phụ lên bề mặt tiểu phân dược chất rắn sơ nước tạo thành ỉớp áo thân nước, dễ thấm nước nên làm cho tiểu phân trở nh dễ thấm nước dễ phân tán vào nưốc 278 v = r (d ' ~ d i ) g 9/7 Trong đó: V: vận tốc tách tiểu phân pha ph ân tán khỏi môi trường phân tán dj: tỷ trọng pha phân tán d2: tỷ trọng môi trường ph ân tán r : bán kính tiểu p hân pha phân tán 77: độ n h t c ủ a môi t r n g p h â n t n g: gia tốc trọng trường Hỗn dịch ổn định vững bền vận tốc tách tiểu phân dược chất r ắ n nhỏ; nói cách khác, độ vững bền hỗn dịch đại lượng nghịch đảo vận tốc phân lóp nói Gọi u độ vững bền hỗn dịch, ta có: u = — = , 9ĩ] V 2r (d ] - d 2)g Từ hệ thức ta th ấ y hỗn dịch ổn định vững bền khi: - Hiệu sô" tỷ trọng dược chất r ắ n ph ân tá n chất lỏng môi trường p h â n tán nhỏ - Kích thước tiểu p h â n p h â n tán bé Để làm giảm kích thước tiểu ph ân dùng lực gây phân tá n m ạn h chất gây thâm có khả năn g gây p h â n t n (chất diện hoạt) - Độ nhớt c h ấ t dẫn lớn Tuy nhiên hỗn dịch dạng thuốc lỏng nên tăng độ nhớt môi trường ph ân tá n lên vô hạn IV KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ H ỗN DỊCH THUỐC Các trường hợp điều ch ê'th u ố c thành dạng hỗn dịch Ở quy mô công nghiệp, việc sản xuất thuốc hỗn dịch dạng thuốc khác, người pha chế phải tu â n th ủ công đoạn trình sản xuất ghi quy trìn h cách nghiêm n g ặ t xác Tuy nhiên, thực tế, n h ấ t quy mô sả n xuất nhỏ pha chế theo đơn bệnh viện hiệu thuốc, lúc đơn nghi rõ dạng thuốc cần pha nên ngưòi trực tiếp bào chê dựa tr ê n sở p hân tích th n h ph ần thuốc mà định dạng thuốc phải điều chế cho thích hợp Thường gặp bốn trường hợp phải điều chế thuốc dạng hỗn dịch: (1) Trong đơn có m ặ t dược chất r ắ n thực tê không tan môi trường p h â n tá n lỏng (2) Trong đơn có m ặ t dược chất r ắ n thực t ế không ta n dung môi kê độ ta n dược chất thấp mà khối lượng dung môi không đủ để 280 tạo thành dung dịch thật Trường hợp thực chất môi trường phân tá n hỗn dịch dung dịch bão hồ dược chất r ắ n tan (3) Có kết tủ a thay đổi dung môi phôi hợp t h n h p hần chê phẩm Kết tủa tạo khơng làm th ay đổi chất hố học dược chất mà làm thay đổi tính chất vật lí (độ tan) chất lỏng (4) Kết tủa phôi hợp dung dịch chứa chất có phản ứng hố học VỚI để tạo thành chất khơng tan dung mơi dung dịch Các chất kết tủ a khơng chất hố học vói chất th a m gia phản ứng, chất kết tủ a phải có tác dụng dược lí mong muốn (dược chất) Nếu khơng coi tượng tương kị đề cập p hần “Tương kị - Tương tác” bào chế Vì vậy, điều chế hỗn dịch thuốc có hai phương pháp: - Phương pháp phân t n (áp dụng cho trường hợp th ứ n h ấ t thứ hai) - Phương pháp ngưng kết (áp dụng cho trường hợp thứ ba thứ tư) Kỹ thuật điều c h ế hỗn dịch thuốc 2.1 Phương pháp phân tán Dựa sở phương pháp học (nghiên, xay, khuấy, trộn ) phương pháp dùng siêu âm để p h â n chia dược chất r ắ n t h n h tiểu phân nhỏ phân tán vào chất dẫn Trong thực tế, phương ph áp p h ân tá n học phương pháp chủ yếu áp dụng việc điều chê thuốc hỗn dịch có dược chất r ắ n khơng hòa tan hòa tan c h ấ t dẫn thuốc, đồng thòi khơng hòa ta n r ấ t hòa tan nưốc, khơng hòa ta n loại dầu thực vật ethanol Cách tiế n h n h : Ở quy mơ sản xuất lớn có thiết bị khí hố, thường tiến hành nghiền dược chât rắn đến độ mịn xác định, sau rây qua hai cở rây thích hợp để dạng hạt đồng Cuối cho hỗn hợp thu chạy qua máy xay keo để làm mịn quy mô bào chê nhỏ với phương tiện th ủ công thô sơ côi chày thường tiến hành trình điều chê qua ba bước: Nghiền khơ: Nghiền dược chất r ắ n cối đến độ mịn tối đa (bằng cách nghiền khơ với cối chày) Nếu số lượng dược chất rắn tương đối lớn phải râv qua hai cỡ rây thích hợp để tiểu phân dược chất rắn đồng N ghiền ướt: Chia làm hai trường hợp - Nếu dược châ't rắn dễ th ấ m chất dẫn (ví dụ chất dẫn nước mà dược chất chất thân nưốc) thêm vào bột dược chất r ắ n lượng chất dẫn vừa đủ tạo th n h khối bột nhão đặc tiếp tục nghiền kỹ th u khối bột nhão th ậ t mịn Lượng chất dẫn cần dùng giai đoạn thường khoảng 1/2 lượng bột dược chất 281 Lớp áo tạo bê mặt tiểu phân dược chất rắn chất keo thân nước chất vô thân nước, chất diện hoạt ion hố thường tích điện nên làm cho tiểu phân dược chất rắn bao có lực tĩnh điện, có tác dụng hạn chê tập hợp kết vón chúng, giông trường hợp đôi với dược chất rắn th ân nước Tuy nhiên, cẩn lưu ý rằng, kỹ th u ậ t điều chê hỗn dịch thuốc, việc sử dụng chất gây thấm phải đáp ứng kêt hợp yêu cầu khác dạng thuốc Vì vậy, phải tuỳ theo điều kiện cụ thể mà lựa chọn cho thích hợp Nhìn chung, để điều chê hỗn dịch thuốc uống có dược chất rắn sơ nước, người ta hay dùng chất keo thân nước chất rắn thân nước dạng h t nhỏ làm chất gây thấm Vì chất có ưu điểm khơng có mùi, vị khơng có tác dụng dược lí riêng đáng kể Ngồi tác dụng gây thấm có tác dụng ổn định chúng làm tăng độ nhớt môi trường phân tán có khả che dấu mùi, vị khó uống dược chất hạn chê tác dụng gây kích ứng dược chất niêm mạc máy tiêu hoá Trái lại, để chế hỗn dịch thuốc tiêm dùng ngồi có dược chất rắn sơ nước dùng chất làm chất gây thấm Đôi với thuốc tiêm, chất không thích hợp khơng dạt độ tinh khiết, khơng vững theo u cầu khơng có khả gây phân tán mạnh nên phải dùng với nồng độ lớn thu tác dụng cần thiết Như làm cho thuốc có độ nhớt cao Đối với thuốc dùng ngồi, chất khơng thích hợp thường để lại lớp màng khơ cứng, gây kích ứng chỗ bơi thuốc nước thuốc bốc Đối với hai dạng thuốc nói trên, thường dùng chất diện hoạt làm chất gây phân tán gây thấm chất có khả gây phân tán mạnh, nên dùng nồng độ nhỏ đủ gây tác dụng cần thiết mắc nhược điếm kể Phần lốn chất diện hoạt, chất keo thân nước chất rắn vô dạng hạt nhỏ hay làm chất gây thấm ôn định kỹ th u ậ t điều chê hỗn dịch thuốc, hợp chất hay dùng làm chất nhủ hoá kỹ th u ậ t điều chê nhũ tương thuốc nên trình bày phần nhũ tương Các chất diện hoạt hay dùng làm chất gây thấm để chê hỗn dịch thuốc uổng, thuốc tiêm gồm: polysorbat, lecithin cholesterol Span (nếu hỗn dịch thuốc tiêm dầu) Đê chế hỗn dịch thuốc dùng ngồi hay dùng xà phòng kim loại, xà phòng amin hữu cơ, dẫn chất amoni bậc 4, cồn thuốc chế từ dược liệu chứa saponin Các chất keo th ân nước hay dùng loại gôm, pectin dẫn chất cellulose làm châ't gây thấm ổn định hai loại thuốc hỗn dịch uống dùng ngoài, để nhỏ lên niêm mạc, mắt, mũi Các chất rắn vô hay dùng n h ấ t cho thuốc dùng bentonit magnesi hydroxyd Vê yếu tô" khác ảnh hưởng đến độ ổn định hỗn dịch (tỷ trọng hai pha, kích thước tiểu phân phân tán, độ nhốt mơi trường phân tán) minh hoạ hệ thức Stockes: 279 Nếu dược chất rắn khó thấm chất dẫn (ví dụ chât dẫn nước mà dược chất chất sơ nước) thêm vào bột dược chất lượng dịch thể chát gây thấm lượng bột chất gây thấm lượng chất dẫn vừa đủ tạo thành với bột khôi nhão đặc tiếp tục nghiền kỹ th u khối bột nhão th ậ t mịn Phăn tán khối bột m ịn nhão dược chất rắn vào chất dẫn: Thêm dần lượng nhỏ chất dẫn vào khơi bột mịn nhão nói vừa thêm vừa nghiền khuấy lắng gạn Đóng hỗn dịch thu vào chai Nếu chất dẫn có độ nhớt thấp dược chất chất có tỷ trọng lớn, để đảm bảo thu tiểu phân dược chất rắn có kích thưốc tương đối đồng đểu, khâu phân tán dược chất vào chất dẫn nên kết hợp nghiền lắng gạn Tiến hành cụ thể sau: sau thu khối bột nhão mịn, thêm lượng nhỏ chất dẫn vào khuấy để lắng hỗn hợp - phút gạn cẩn th ận lớp chất lỏng đục vào chai Nghiền kỹ cặn lại cối, đoạn lại cho thêm lượng chất lỏng vào nghiền lắng gạn Cứ tiếp tục dùng hết lượng chất dẫn để chuyển bột dược chất th n h hỗn dịch Cần lưu ý điều chế hỗn dịch thuốc phương tiện thủ công thô sơ nên tiến hành th ậ t kỹ khâu nghiền ưót chất rắn khâu định độ mịn hỗn dịch thu Lượng chất lỏng thêm vào bột dược chất để nghiền ướt nên vừa đủ để tạo th n h khối bột nhão đặc, tức vừa đủ để làm mềm nở dược chất rắn Không nên cho nhiều q hỗn hợp lỏng, ma sát, khó nghiền không đạt độ mịn cao Không lọc hỗn dịch thuốc sau điều chế, dược chất rắn chất dẫn đem điều chê hỗn dịch phải đảm bảo độ tinh khiết theo quy định Các dung dịch dược chất chất dẫn đem chế hỗn dịch phải lọc (nếu cần) trước phôi hợp vối dược chất rắn không tan để tạo th n h hỗn dịch Khi gặp công thức thuốc hỗn dịch phức tạp (là nhữ ng hệ phân tán kết hợp dung dịch - hỗn dịch hỗn dịch - nhũ tướng ) cần dựa vào tính chất lí hố chất có cơng thức mà vận dụng kết hợp phương pháp hòa tan, nhũ hoá để điều chế chê phẩm cách hợp lí Ví dụ: H ỗ n d ịc h B a c tr im Công thức: Sulfamethoxazol Trimethoprim 0,48g Nipagin 0,136g NaCMC 0,3g Natri saccharin 0,06g Tween 80 0,12g Propylenglycol 282 2,4g 2,4g Acid citric 0,064g Chất thơm vđ 60 ml Nước cất vđ Kỹ th u ậ t bào chế: - Cân sulfamethoxazol trimethoprim, nghiền mịn, trộn nh bột kép - Ngâm NaCMC (natri carboxymethyl cellulose) khoảng lOml nưóc ấm cho trương nỏ hoàn toàn, thêm Tween 80 trộn - Cho hợp dịch vào cối có bột kép, nghiền kỹ nh bột nhão - Hòa tan nipagin vào propylen glycol, hòa tan natri saccharin acid citric vào nưốc, phối hợp hai dung dịch làm chất dẫn kéo dần hỗn dịch vào chai - Thêm chất thơm - Thêm nước cất vừa đủ, lắc - Dán nhãn quy chế, có nhãn phụ “lắc trưóc dùng” Thuốc uống điều trị bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp (viêm khí quản, phê quản), đường tiêu hố, đường tiết niệu-sinh dục Chất lượng th n h phẩm : Theo tiêu chuẩn sở 2.2 Phương pháp ngutig kết Dựa sở trình kết hợp tiểu phân kích thước bé ion, phân tử, micell thành cạc tiểu phân lớn có kích thước đặc trưng cho tiểu phân hệ phân tán hỗn dịch (đường kính lớn 0,1 (im) Trong thực hành, phương pháp thường áp dụng để điều chế hỗn dịch thuốc mà trình điều chế dược chất rắn dạng tiểu phân phân tán chất dẫn tạo dạng kết tủa Kết tủ a thường pha chế phối hợp dược chất với chất dẫn xảy tượng có số dược chất bị thay đổi dung môi phản ứng trao đổi ion với n h a u để tạo chất khơng hòa tan r ấ t hòa tan chất dẫn Ngồi ra, áp dụng phương pháp để điểu chế thuốc hỗn dịch th n h phần có dược châ't rắn khơng hòa tan chất dẫn thuốc lại r ấ t dễ ta n dung mơi trơ khác V í du: Rp Long não Nưốc cất vđ 0,2 g 100 ml D s súc miệng Đơn thuốc vê nguyên tắc điều chế phương pháp phân tán hỗn dịch thu r ấ t thô Hỗn dịch mịn r ấ t nhiều điểu chế phương pháp ngưng kết 283 Long não r ấ t tan nước lại r ấ t dễ tan ethanol cao độ nên chế hỗn dịch cách hòa tan long não lượng ethanol thích hợp ngưng kết long não vào nước để tạo thành hỗn dịch K h i áp d ụ n g p h n g p h p n g n g k ế t c ầ n lư u ý: Để thu hỗn dịch có chất lượng cao kết tủa r ấ t mịn, dược chất kết tủa chất khó th ấm mơi trường phân tán, phải tiến hành kết tủa có mặt châ't gây thấm Tỷ lệ chất gây thấm dùng tuỳ thuộc vào mức độ thấm chất kêt tủa (khó thấm không thấm môi trường phân tán) 2.2.1 Ngưng kết thay đổi dung môi Đối với trường hợp hỗn dịch tạo có sô' dược chất bị thay đối dung môi kết tủa đem pha chê hỗn hợp với chất dẫn (ví dụ chế potio lotio có kê phối hợp vối cồn thuốc cao lỏng điều chế từ dược liệu chứa tinh dầu chất nhựa với chất dẫn nước) phải trộn trước dung dịch dược chất kết tủa với dịch thể chất thân nước (như siro, dung dịch châ't keo thân nước, glycerin, Tween 80 ) phôi hợp từ từ hỗn hợp vào tồn lượng chất dẫn, q trình phơi hợp phải ln quấy trộn Ví du: Rp Dung dịch natri bromid 6% 200ml Cồn convallaria 8g Cồn valerian 8g Hai loại cồn thuốc có đơn điểu chế phương pháp chiết xuất dùng cồn 70° Các hợp chất tan cồn 70° có dược liệu, tan nước, phôi hợp với dung dịch natri bromid kết tủa tạo t h n h hỗn dịch đục Hiện tượng kết tủa rõ phối hợp loại cao lỏng mà dung môi chiết xuất cồn cao độ Ngoài cồn thuốc chứa tinh dầu (tiểu hồi, bạc hà ) phối hợp với nưỏc kết tủa hợp chất không tan nước (anethol, menthol )2.2.2 Ngưng kết phản ứng hoá học tạo tủa Đôi vỏi trường hợp hỗn dịch tạo chất phản ứng trao đổi với nhau, tạo thành chất khơng hòa tan chất dẫn (chất kết tủ a có tác dụng dược lí mong muốn), phải dùng tồn lượng chất dẫn có cơng thức đơn thuổíc để hòa tan riêng chất nh dung dịch thật loãng phối hợp với nhau, đồng thời khuấy trộn để phần tá n Ví du: Rp Kẽm sulfat 0,25 g Chì Acetat 0,25 g Nước cất 180 ml M.f Susp 284 Là chế phẩm có tác dụng sát khuẩn làm đường tiết niệu Khi phôi hợp dung dịch hai muôi trên, xảy phản ứng trao đổi tạo thành kẽm acetat ta n nước chì sulíat kết tủa mịn: Z n S + Pb(CH3COO)2 - > P b S + Zn(CH3COO)2 Hoặc hỗn dịch nước Fe(OH)3 MgO dùng để chông ngộ độc asen Khi uổng vào dày Fe(OH)3 kết hợp vói As20 tạo nh F eA s0 không tan chất độc bị loại thể qua đường tiêu hoá Cũng cần lưu ý thêm kỹ th u ậ t điểu chế hỗn dịch thuốc, có nhiều trường hợp phải áp dụng kết hợp hai phường pháp phân tán ngưng kết nói đê thu chế phẩm Ví dụ: Rp Benzonaphtol 0,2 g Cồn kép opi-benzoic 15 g Siro đơn 30 g Nước cất vđ 100 ml M.f potio Đối với benzonaphtol áp dụng phương pháp phân tán học để điều chế nh hỗn dịch nưốc, cồn kép opi-benzoic tạo th n h hỗn dịch phối hợp với nước cồn thuốc có chứa acid benzoic, long não tinh dầu tiểu hồi dễ tan cồn cao độ nên bị kết tủa (ngưng kết) bị thay đổi dung mơi đem phối hợp vói nước Đối với hỗn dịch thuốc tiêm thuốc nhỏ mắt, mặt kỹ th u ậ t điểu chế có số đặc điểm khác so với kỹ th u ậ t điều chế chung nói nên trình bày chương dạng thuốc Bột cốm để pha hỗn dịch Đối với số dược chất không vững bền chất dẫn (ví dụ sơ" kháng sinh khơng bền môi trường nưốc) thường không điều chế thẳng dạng hỗn dịch mà điều chế dạng bột cơm nhỏ (đường kính từ 0,5 - mm) Trong th n h phần có sẵn chất gây phân tán ổn định, để trước dùng chuyển th n h dạng hỗn dịch cách lắc với chất dẫn thích hợp Ví dụ: Bột tetracyclin đ ể pha hỗn dịch Tetracyclin base Acid ascocbic Bột đường 2g 0,5 g 35 g 285 Calci ciclamat Tween 80 Tinh dầu để làm thơm 0,5 g 0,05 g vđ Cốm kháng sinh su ự a m id đ ể pha hỗn dịch Framicetin sulfat 5g Phtalyl sulfathiazol 50 g Bentonit 10 g Pertin 5g Acid sorbic 2,8 g Tá dược thơm vđ 100 g V KIỂM TRA CHẤT LƯỢNG H ỗN DỊCH THUỐC Dược điển Việt Nam chưa quy định cụ thể phương pháp kiểm tra chất lượng chung hỗn dịch thuốc Theo tài liệu áp dụng nhiểu phương pháp để kiểm tra mức độ phân tán, đồng hình dạng kích thước tiểu phân dược chất rắn phân tán, vận tốc lắng cặn, độ nhớt hỗn dịch Có t h ể k iể m tra : - Mức độ phân tán đồng dược chất rắn không tan: lắc chai thuốic, chia thành liều, ly tâm lấy cặn đem cân Sau lắc, lượng chất rắn có liều phân chia chênh lệch không đáng kể - Áp dụng phương pháp soi kính hiển vi để quan sát hình dạng, đo độ lớn đếm số lượng tiểu phân dược chất rắn có thể tích xác định hỗn dịch, dùng loại dụng cụ giông buồng đếm hồng cầu - Xác định vận tốc lắng cặn: lắc hỗn dịch, cho thể tích xác định vào ống đong đọc thể tích lớp cặn sa lắng sau khoảng thời gian xác định Nhiều tài liệu thống n h ấ t tiêu chuẩn hỗn dịch đạt chất lượng tơt sau 24 giò lốp cặn chiếm khơng 85% thể tích so với thể tích biểu kiến chất rắn có lượng hỗn dịch đem xác định dễ dàng trở lại trạng thái phân tán đồng khuấy trộn lắc Cũng áp dụng phương pháp cân để cân lượng cặn sa lắng sau khoảng thời gian, xác định lập đồ thị vận tốc lắng cặn Hiện nay, áp dụng nhiều phương pháp lí hố xác định hình dạng, cấu trúc, kích thước tiểu phân dược chất rắn, vận tốc lắng cặn, củng đặc tính lưu biến (rheology) hệ thay đổi vê đặc điếm nói sau khoảng thòi gian bảo quản 286 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng việt: Dược điển Việt Nam I, II & III, NXB Y học, 1971, 1994 & 2002 Bộ môn Bào chê - Trường Đại học Dược - Hà Nội Kỹ th u ậ t bào chê dạng thuốc, tập I, NXB Y học, 1991 T iến g Anh: Aulton E M., (1998), Pharmaceutics: The Science of Dosage form Design, Churchill Livingstone Banker G.s and Rhodes C.J., (1996), Modern Pharmaceutics, Second Edition, Marcel Dekker, Inc Becher p, (1985), Emulsions Theory and Practice New York British Pharmacopoeia, 1993 & 1998 Florence A.T., Attwood D., (1990), Physicochemical Pharmacy, Macmillan press London, Hong Kong principles of Hanbdboook on injectable Drug, Nith edition, Lavvrence A Trissel, 1996 Indra K.Reddy, (1996), Ocular Therapeutics and Drug Delivery, A Multidisciplinary Approach, Lancaster - Base 10 Kenneth E Avis, et al., (1989), Pharmaceutical Dosage Forms, volume 2, Marcel Dekker, Inc 11 Lachman L., Lieberman A.H., Kanig J.K (1996) the theory and Practice of Industrial P harm any Marcel Dekker Inc New York 12 Martin A., (1993), Physical Pharmacy, Fourth Edition, Lea & Febiger, London 13 Philip s (1997) Emulsion Science Academic Press London, New York 14 Salvatore Turco and Robert E.King, (1987), Sterile Dosage Forms Their Preparation and Clinical Application, Third edition, Lea & Febiger 15 The United States Pharmarcopeia, 24, 2000 16 Winfield A.J., Richards R.M.E Churchill Livingstone New York (1998), Pharmacentical Practice 287 ... trình "Kỹ thuật bào c h ế sinh dược học dạng thuốc" , bước đầu bổ sung hiểu biết sinh dược học bào chế, số kỹ thuật dạng thuốc Bộ sách bao gồm 13 chương chia làm tập, xếp theo hệ phân tán dạng thuốc. .. 10 C hương ĐẠI CƯƠNG VỂ BÀO CHẾ VÀ SINH DƯỢC HỌC • • • MỤC TIÊU Trình bày khái niệm hay dừng bào c h ế dạng thuốc, chê phẩm , biệt dược Trình bày khái niệm hay dừng sinh dược học: sinh dược học, ... vê chất kỹ th u ậ t bào chế, đánh dấu chuyển từ bào chế quy ước sang bào chê đại Trong bào chế đại, kỹ th u ậ t bào chế gắn VỚI hiệu lâm sàng dạng thuổic Dạng bào chế coi hệ cung cấp thuốc (drug - Xem thêm -Xem thêm: Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc tập 1 (sách dùng đào tạo dược sĩ đại học) , |
