Thuốc tiêm là dạng thuốc vô trùng được tiêm vào các mô trong cơ thể theo các con đường khác nhau. Các đường tiêm phổ biến là tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp tiêm dưới da, tiêm trong da, động mạch, cơ tim, cột sống, khớp, túi bao khớp và mắt. Thuốc tiêm có thể là dung dịch, hỗn dịch và nhũ tương. Có thể phân loại thuốc tiêm theo:
Yêu cầu: dung dịch thuốc tiêm phải trong suốt, không có các tiểu phân lạ quan sát được bằng mắt thường. Nguyên nhân gây dị vật có thể từ môi trường sản xuất, từ thiết bị sử dụng, từ con người hoặc có thể từ quá trình bảo quản. Ngoài ra, tiểu phân lạ có thể từ bao bì, quá trình lọc chưa đảm bảo do màng lọc không còn nguyên vẹn. Thuốc tiêm phải trong suốtPhương pháp kiểm tra độ trong: có 3 phương pháp là bằng mắt thường, dùng kính hiển vi điện tử và máy đếm tiểu phân
Muốn tiêm tĩnh mạch thì kích thước tiểu phân hoặc kích thước giọt nhũ tương phải nhỏ hơn 0,45 mcm và nhũ tương phải ở dạng dầu trong nước. Yêu cầu: tất cả các dạng thuốc tiêm đều phải vô khuẩn Phương pháp thử: theo dược điển Việt Nam V, 2 phương pháp được sử dụng là phương pháp cấy trực tiếp và phương pháp màng lọc. Các nguyên nhân thuốc tiêm bị nhiễm khuẩn: có thể từ con người, trang thiết bị máy móc môi trường sản xuất không được vô khuẩn trước quá trình sản xuất. nguyên vật liệu dung môi đồ bao gói cấp 1 không vô khuẩn. Do đó, trong quá trình sản xuất cần tiệt khuẩn các dụng cụ, dung môi sử dụng trong quá trình; đào tạo nhân viên tuân thủ các quy định; thiết kế vệ sinh nhà xưởng đạt yêu cầu; mỗi lô sản xuất phải được hoàn chỉnh trong một ca sản xuất đặc biệt với những sản phẩm được pha chế hở; sử dụng phương pháp tiệt khuẩn phù hợp đạt yêu cầu; sản xuất thuốc trong điều kiện vô khuẩn… Các phương pháp tiệt khuẩn:
Bản chất là sản phẩm chuyển hóa của vi sinh vật (lipopolysaccharide) trong quá trình phát triển. Chúng có đặc điểm tan được ở trong nước, kích thước nhỏ 1- 50 nm (không thể loại bằng lọc); không bị phá hủy bằng các điều kiện tiệt khuẩn thông thường (phá hủy ở 180 độ C cần mất 3 đến 4 giờ). Theo dược điển Việt Nam V cần sấy 250 độ C trong 30 phút. Yêu cầu: với thuốc tiêm đơn liều có thể tích lớn hơn 15 ml và các thuốc tiêm truyền không được có chất gây sốt. Giải pháp hạn chế chất gây sốt: cần tránh tối đa sự phát triển của của sinh vật. Nước cất được bảo quản ở 80 độ C và được chảy tuần hoàn. Các nguyên liệu sử dụng trong sản xuất cần đạt các tiêu chuẩn tinh khiết về hóa học và sinh học. Các dụng cụ trang thiết bị được vệ sinh và duy trì trong tình trạng vô khuẩn. Cơ sở sản xuất cũng phải đạt tiêu chuẩn để sản xuất thuốc vô khuẩn. Phương pháp: sử dụng phương pháp invivo (đánh giá trên thỏ) và invitro (sử dụng test LAL). Phương pháp invivo, tiêm chế phẩm thử vào tĩnh mạch tai thỏ và theo dõi sự biến thiên thân nhiệt của thỏ, nếu nhiệt độ tăng chứng tỏ dung dịch có chất gây sốt. Phương pháp invitro dược thực hiện trên ống nghiệm và có thể định lượng được nội độc tố trong thuốc. Ảnh hưởng đến thể tích hấp thu, quá trình phân bố và thải trừ của thuốc. Dẫn đến dược động học của thuốc thay đổi. Yêu cầu: với thuốc tiêm có thể tích lớn bắt buộc phải thử tính đẳng trương. Thuốc tiêm thể tích nhỏ, yêu cầu này không quan trọng do lượng dịch trong cơ thể có thể cân bằng được. Phương pháp pha chế dung dịch đẳng trương: dựa vào độ hạ băng điểm của dung dịch. Dung dịch được coi là đẳng trương nếu độ hạ băng điểm của nó là -0.52 độ C. Có 2 phương phương pháp sử dụng trong pha chế là sự dụng NaCl hoặc chất tan khác thêm vào dung dịch đến khi độ hạ băng điểm là -0.52 (phương pháp nghiệm lạnh hoặc phương pháp dùng hệ số tương đương NaCl) hoặc tính toán lượng nước vừa đủ để hòa tan dược chất có trong công thức để tạo dung dịch đẳng trương rồi phới hợp với một dung dịch đẳng trương khác vào để pha loãng. Phương pháp xác định tính đẳng trương: cho một lượng hồng cầu vào dung dịch cần đánh giá, sau khoảng thời gian xác định quan sát hình dạng của hồng cầu. Nếu hồng cầu không thay đổi dung dịch đẳng trương, nếu hồng cầu bị trương phòng dung dịch nhược trương còn nếu hồng cầu bị co xẹp dung dịch ưu trương. Dung dịch thuốc tiêm cần cần có pH phù hợp vì nó ảnh hưởng đến độ tan, độ ổn định của dược chất cũng như các thành phần trong chế phẩm. pH gần pH trung tính (7,4) sẽ ít gây đau cho người bệnh. pH chế phẩm thích hợp, thuốc tồn tại nhiều ở dạng phân tử không ion hóa sẽ phát huy được tác dụng sinh học tốt nhất (dễ dàng được vận chuyển qua màng sinh học). Yêu cầu: nên có pH gần pH sinh lý của huyết tương (xấp xỉ 7,4). pH gần pH sinh lý của huyết tươngpH gần pH sinh lý: dễ dung nạp thuốc và ít đau nhất. Với thể tích thuốc tiêm nhỏ, đệm của cơ thể vẫn còn khả năng cân bằng pH nhanh, do đó có thể chấp nhận các chế phẩm có pH khác so với pH sinh lý (dược chất ổn định ở pH này) và có thể tích nhỏ. pH quá nhỏ hoặc quá lớn khi tiêm cho người bệnh sẽ làm kích ứng tổ chức, gây đau buốt và cần phải điều chỉnh pH thích hợp, có thể cần phải lựa chọn hệ đệm thích hợp. Các hệ đệm thường được sử dụng trong điều chỉnh pH thuốc tiêm: acid acetic và muối của nó; acid citric và muối, acid photphoric và muối; acid glutamic và muối. Khi lựa chọn hệ đệm cũng cần chú ý đến nồng độ đệm vì nó sẽ liên quan đến độ ổn định, độ tan của dược chất và áp suất thẩm thấu của dung dịch.
Nguyên liệu sử dụng trong sản xuất thuốc tiêm phải tinh khiết về mặt hóa học, đạt các tiêu chuẩn dược dụng và nên hướng đến tinh khiết về mặt sinh học như độ vô khuẩn, không có các chất gây sốt, không có độc tính bất thường. Các loại dung môi được sử dụng trong thuốc tiêm phổ biến như dầu thực vật tinh chế hoặc cất phân đoạn (dung môi dầu); ethanol,PG, PEG 400 (dung môi đồng tan với nước và phổ biến, an toàn nhất là nước. Thủy tinh: có 4 loại thủy tinh cấp I, II, III và IV. Trong đó cấp IV là không được sử dụng dụng cho các chế phẩm tiêm; cấp III chỉ sử dụng cho thuốc tiêm bột hoặc thuốc tiêm dầu; cấp II sử dụng cho các chế phẩm có tính acid hoặc trung tính; cấp I loại thủy tinh bền nhất, dùng được cho tất cả các loại thuốc tiêm. Hiện này, các bao bì thủy tinh này có thể mua sẵn ở dạng vô khuẩn, khi đưa vào môi trường sản xuất chỉ cần tiến hành trong điều kiện vô khuẩn trước khi phân liều chứ không cần tiệt khuẩn nhiệt khô trước khi sản xuất. Chất dẻo: các loại chất dẻo hay được sử dụng là PE, PVC. Có thể tiệt khuẩn bằng nhiệt ẩm sau khi đã đóng gói. Ưu điểm của dạng bao bì này là trong suốt dễ kiểm tra được dị vật cũng như các thay đổi của thuốc bên trong; nhẹ hơn nhiều thủy tinh dễ dàng khi vận chuyển và không bị gãy vỡ. Tuy nhiên nhược điểm là dễ thấm khí, ẩm; dung môi có thể hòa tan chất dẻo làm lẫn tạp và hỏng bao bì. Cao su: thường là các loại butyl tổng hợp, chúng được sử dụng làm nút cho các lọ thủy tinh. Nguyên liệu có thể ở dạng vô khuẩn hoặc không vô khuẩn, không nhất thiết phải không có nội độc tố. Với một số nguyên liệu yêu cầu vô khuẩn cần có biện pháp tiệt khuẩn nguyên liệu phù hợp.
Nước để pha tiêm (wfi): có thể được điều chế bằng phương pháp cất từ 1 đến 2 lần từ nước tinh khiết, phương pháp siêu lọc hoặc lọc qua màng nano… để đạt các chiểu tiêu trong các dược điển. Nước để pha tiêm phải được tuần hoàn liên tục và được duy trì ở nhiệt độ 80 độ C, nên tiến hành kiểm soát tự động (online). Bình chứa phải bẳng thép không gỉ 315 L và sử dụng van màng để hạn chế vi sinh vật và tạp nhiễm bẩn. Nước để pha tiêm cũng cần được loại Oxy hòa tan và CO2 bằng cách sục khí trơ như N2 hoặc argon. Trong các quy mô nhỏ như phòng lab hoặc RD có thể tiến hành đun sôi 10 phút để nguội, đậy kín hoặc sục khí N2 trước khi pha chế (dùng ngay). Các chỉ tiêu quan trọng của nước tinh khiết phải kiểm soát là độ dẫn điện, kim loại nặng, tổng các bon hữu cơ, giới hạn nhiễm khuẩn, giới hạn acid kiềm, giới hạn nhiễm khuẩn, hình thức… Nước để pha tiêm được sử dụng trong sản xuất các dạng bào chế vô khuẩn, sản xuất nguyên liệu vô khuẩn và rửa cuối cho bao bì của dược chất vô khuẩn và dạng bào chế vô khuẩn. Nước tinh khiết: nước tinh khiết khác nước để pha tiêm ở các chỉ tiêu về độ nhiễm khuẩn, tổng carbon hữu cơ, độ dẫn điện và nội độc tố vi khuẩn. Các tiêu chuẩn này đều thấp hơn WFI. Nước tinh khiết được sử dụng để sản xuất dược chất không vô khuẩn, dạng bào chế không phải chế phẩm vô khuẩn và trong phòng lab. Dung môi dầu: được tiệt khuẩn bằng phương pháp nhiệt khô, sử dụng nồi 2 vỏ, ở giữa có dầu paraffin hoặc silicon để gia nhiệt. phương pháp nhiệt khô vừa tiệt khuẩn vừa loại nước. Dung môi dầu dùng để pha chế dung dịch dược chất (dược chất tan trong dầu), pha hỗn dịch dầu với dược chất không tan trong dầu và với vai trò là dược chất như dầu đậu tương tinh khiết cung cấp năng lượng. Hình ảnh: Bể rửa siêu âmRửa bao bì: có thể tiến hành 1 trong 3 cách sau:
Làm khô và tiệt khuẩn Bao bì thủy tinh:
Bao bì plastic (ống, lọ, chai, túi): thường sử dụng nhiệt ẩm. Bao bì được hấp ở nhiệt độ, áp suất và thời gian thích hợp. Với loại bao bì không bền với nhiệt, tùy theo bản chất của vật liệu bao bì cấp một có thể sử dụng khí ethylen oxyd hoặc dung dịch benzakonium clorid hoặc ethanol 70 % với lọ, nắp, nút. Nút cao su: tiến hành rửa sạch bằng nước, đun sôi với nước để loại bỏ parafin và sáp bám trên bề mặt. Sau đó rửa bằng dung dịch chất tẩy rửa (tetranatri pyrophosphat hoặc trinatri phosphat) rồi rửa sạch bằng nước, tráng lại bằng nước cất pha tiêm. Tiến hành tiệt khuẩn nút cao su bằng phương pháp nhiệt ẩm trong nồi hấp tại nhiệt độ 121 độ C trong thời gian 30 phút. Thiết bị hòa tan: cần quan tâm đến thể tích thiết bị (cần tương ứng với thể tích pha chế), thường bằng inox, cấu tạo đơn giản và dễ vệ sinh. Thoe cách pha truyền thống: tiến hành khuấy cơ học nhờ thiết bị có chứa các cánh đảo. Nhược điểm của nó là khó vệ sinh, không kín và dễ nhiễm vi sinh vật; pha chế theo thể tích có sai số lơn; rửa và tiệt khuẩn không tự động, phù thuộc vào nhiều yếu tố chủ quan. Theo cách pha chế hiện nay: sử dụng phương pháp khuấy từ. Ưu điểm của phương pháp này là pha chế kín, dễ vệ sinh và hạn chế được tạp nhiễm vi sinh vật; khi tiến hành pha chế theo khối lượng không mắc sai số lớn và thao tác thuận tiện; quá trình vệ sinh và tiệt khuẩn được tiến hành tự động, không phụ thuộc vào yếu tố chủ quan. Mục đích: lọc để loại bỏ các dị vật và vi sinh vật trong dung dịch. Nhằm đảm bao cho chế phẩm tiêm đạt tiêu chuẩn về giới hạn tiểu phân và có thể là độ vô khuẩn. Phương pháp lọc: có 3 phương pháp lọc phổ biến là lọc áp suất thủy tĩnh, lọc áp suất cao và lọc áp suất giảm. Vật liệu màng lọc: màng cellulose (este với acetic, nitric, dạng tái tổ hợp) sử dụng để lọc dung dịch với nước và dung môi đồng tan với nước; màng nilon, PTFE được sử dụng với dung dịch dầu. Các kích thước lỗ lọc: 1,2 mcm dùng để lọc thô; 0,45 mcm dùng để lọc trong và 0,2 mcm (hoặc 0,22 mcm) dùng để lọc tiệt khuẩn. Trước, trong và sau quá trình lọc cần tiến hành thẩm định thiết bị lọc thông qua các tiêu chí về vật liệu chế tạo (thép không gỉ 316L), hệ thống khí nén (máy nén khí không dầu, khí trơ nén, lọc khí), hệ thống gioăng silicon, đồng hồ đo áp suất, thiết bị kiểm tra tính toàn vẹn của màng lọc (sử dụng phương pháp không phá hủy với 3 cách là điểm sủi bọt, đo sự sụt áp và đo thể tích khí khuếch tán); màng lọc (quan tâm đến chất liệu là cellulose hay PTFE, nilon; kích thước lỗ lọc). Nhằm giảm kích thước tiểu phân và tăng cường đồng nhất hóa. Sử dụng thiết bị cối xay keo (cooling mill- colloid mill). Hình ảnh: Máy nghiền keoNhằm giảm kích thước giọt phân tán và tăng cường đồng nhất hóa. Sử dụng thiết bị đồng nhất hóa (homogenizer). Quá trình đồng nhất hóa được chia làm 2 giai đoạn. Giai đoạn 1 được tiến hành ở áp suất từ 100 đến 200 atm; giai đoạn 2 thực hiện ở áp suất nhỏ hơn 50 atm đủ để phá vỡ và chia nhỏ giọt tiểu phân. Các giọt tiểu phân pha phân tán được bảo vệ bởi một lớp màng chất diện hoạt bao quanh bề mặt. Dưới tác dụng của lực đồng nhất hóa, các hạt được phân tán nhỏ làm tổng diện tích bề mặt tăng lên, năng lượng tự do bề mặt tăng. Do quá trình phân liều thường tiến hành trong thời gian dài, là một nguy cơ gây tạp nhiễm vi sinh vật cũng như tiểu phân. Do đó, thiết bị phân liều cần được đặt dưới các phòng có thổi khi song song. Có 2 loại dung cụ phân liều thuốc tiêm lỏng là piston hoặc bơm nhu động. Trong đó bơm nhu động thuận tiện hơn trong quá trình vệ sinh và tiệt khuẩn.Tuy nhiên, phương pháp piston vẫn được sử dụng phổ biến. Có phương pháp phân liều là phương pháp chân không và phương pháp đóng kim.
Có thể sử dụng phương pháp hàn lia (ngày nay ít được sử dụng) và hàn kéo- quay. Hàn ống nhằm mục đích làm kín ống, bảo vệ thuốc khỏi tác động của khí, ẩm từ môi trường bên ngoài. Trong quá trình sản xuất quá trình hàn và đóng thuốc được tiến hành liên tục. Hàn đầu ống tiêmTiệt khuẩn được áp dụng với phương pháp sản xuất các dạng thuốc tiêm sau đó được tiệt khuẩn nhiệt cuối. Có thể sử dụng nhiệt khô (ở 170 đến 180 độ C trong 1-2 giờ) và phương pháp nhiệt ẩm với thời gian tối thiểu 15 phút (ở 121 độ c); 20 phút (ở 120 độ C) hoặc 30 phút (ở nhiệt độ 115 độ C). Quá trình tiệt khuẩn cần được thẩm định và kiểm soát để thuốc tiêm đạt được tiêu chuẩn vô khuẩn. Tiến hành nhúng ống thuốc tiêm còn nóng vào dung dịch màu nguội. Hay dùng là dung dịch xanh methylen. Băng việc hạ áp suất và sau đó lại tăng, những ống không kín dịch màu sẽ đi qua bao bì và thay đổi màu thuốc bên trong. Tiến hành loại các sản phẩm này. Phương pháp này có thể tiến hành tích hợp trong nồi hấp. Tuy nhiên, phương pháp này chỉ phát hiện được các vết hở có đường kính nhỏ hơn 15 mcm. Vì nhỏ hơn, dịch màu không thể thấm vào được để thay đổi màu sắc của chế phẩm. Phương pháp này cũng không hay áp dụng được với lọ và chai có nắp. Một số phương pháp khác có áp dụng trong kiểm tra độ kín như kiểm tra độ rò rỉ chân không nhờ phát xạ bong bóng; kiểm tra độ rò rỉ cao áp; xác định các vết hở nhờ tia laser; kiểm tra độ rò rỉ nhờ hút chân không sử dụng khi oxy hoặc heli) Sử dụng 3 phương pháp như đã nêu ở trong phần tiêu chuẩn thuốc tiêm In lô, tên sản phẩm, tên nhà sản xuất, nhãn giấy… Bên cạnh phương pháp sản xuất theo lô với các bước tách biệt như đã nêu ở trên, ngày nay người ta thường sản xuất thuốc tiêm bằng phương pháp liên tục, khép kín để hạn chế nhiễm vi sinh vật. Như phương pháp BFS áp dụng với các dạng thuốc tiêm với bao bì là chất dẻo. Sản xuất dung dịch natri diclofenac 2,5%- 1 lô/ 100 lít. Thuốc tiêm Natri DiclofenacCông thức:
Các thiết bị sử dụng:
Vai trò các thành phần:
Quy trình pha chế: tiệt khuẩn nhiệt ẩm giai đoạn cuối
Slide bài giảng học phần “bào chế công nghiệp 2”- PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên. Bộ môn Công nghiệp Dược (2009) “kỹ thuật sản xuất thuốc tiêm” kỹ thuật sản xuất dược phẩm tập 3. “Chuyên luận thuốc tiêm”- Dược điển Việt Nam V. “Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc” tập 1- nhà xuất bản y học. Xem thêm: Thuốc tiêm là gì? Các chỉ tiêu kiểm nghiệm chung của thuốc tiêm |